21世紀初頭、家電シェア90%を誇る大企業アンブレラ社。その裏の顔は 軍事技術やバイオ兵器の研究を行う軍事産業である。その研究所のひとつで ある地下施設HIVEに潜入した何者かが研究中のウイルスを散布する。
シャワールームで目を覚ましたアリスは何が起きているのかわからず、 シャワー中に突然気を失ったこと以外何も覚えていなかったため、 屋敷内を見て回っていた。
そこへ突然窓を破り、特殊部隊がなだれ込んでくると、アリスと警官を名乗る 男を拘束する。特殊部隊はHIVEを管理している人工頭脳【レッドクイーン】が 防御システムを発動し、研究所員全員を抹殺したため、原因究明と【レッドクイーン】の 停止のために派遣されたということであった。
アリスは特殊部隊に連れられ、屋敷とHIVEを結ぶ鉄道でラクーンシティの地下深くに ある施設へと向かう。しかし、そこで待っていたのは最新の防御システムと、予想を 遥かに超える恐怖だった。
HIVEで起こったバイオハザードから数日後、HIVEの真上にあるラクーンシティにも アンデッドたちが溢れ出していた。事件の隠蔽を図るため、元凶であるアンブレラ社は ラクーンシティを封鎖。特殊部隊を投入する。
封鎖された街の中では、取り残された人々が逃げ場を求めてさまよい続けていた。 警察の特殊部隊「S.T.A.R.S.」のジルもそのひとりである。 彼女は同僚や一般市民を連れ、街の教会にたどり着いたが、そこにはすでに クリーチャーが潜んでおり、逃げ延びてきた人々の生命を奪っていった。
ジルが死を予感した瞬間、教会のステンドグラスを割り、1台のバイクが飛び込んでくる。 そして、バイクから降りた女性は圧倒的な力でジルたちが苦戦していたクリーチャーを 瞬殺していった。その女性の名はアリス。HIVEから生還したひとりであった。
その頃、アンブレラの仮設テントでは、すべての元凶となった【T−ウイルス】の開発者である アシュフォード博士が愛娘の安否を気づかい、ラクーンシティのコンピューターにハッキングを かけていた。アンブレラによって連れて来られるはずの娘アンジェラが事故に遭い、街の中で 行方不明になってしまったのである。博士は歩けぬ自分の代わりに娘を探してくれる者として、 アリスたちにコンタクトをとると、脱出方法と引き換えに娘の救出を依頼してきた。
しかし、アンブレラ社は事態を隠蔽するため、核爆弾投下を決定。4時間後にはラクーン シティは核に包まれてしまう。また、刺客として放たれた生物兵器【ネメシス】も背後に 迫っていた。アリスたちは無事アンジェラを見つけ、ラクーンシティから脱出することが できるのか?
ラクーンシティでの事件から既に数年が経過。世界は既に T−ウイルスに侵されており、人間はアンデッドに、地上は 砂漠へとその姿を変えていた。すでに都市部はアンデッドに 埋め尽くされており、生き残った人々は残された資源を 消費しつつ、移動し続けるしかなくなっている。
ウイルスに感染したにも関わらず、アンデッド化せずに 念動力を身につけたアリスは、ラクーンシティの壊滅後、 ともに脱出した仲間たちと別れ、ひとりで生き延びていた。
同じ頃、別れた仲間のカルロス、LJはというと、武装した 車団に合流し、生存者を探しながら移動を続けていたのだが、 空を多い尽くすほどのカラスに襲われる。カラスたちは 感染した肉を食べたため、アンデッド化していた。
一団の1人が火炎放射器で対応していたが、少女を守ろうと したカルロスまで巻き込まれそうになった瞬間、炎の動きが 変わり、アリスが姿を現す。アリスは炎を巨大化させると、 空一面にいたカラスたちをすべて焼き尽くすが、念動力の 使い過ぎか、その場に倒れてしまった。
回復したアリスは車団のリーダーであるクレアを紹介されると、 道中で見つけたノートの存在を教え、感染が起きていない アラスカを目指すことを薦める。
ただ、アラスカに行くためには燃料も食料も少ないため、 車団はラスベガスへと向かうことに。
だが、そこにはアリスを捕捉したアンブレラ社が待ち構えていた。